Seguridad preliminar y tolerabilidad de un nuevo sistema de catéter intratecal subcutáneo para la dosificación ambulatoria repetida de Nusinersen a niños y adultos con atrofia muscular espinal

Seguridad preliminar y tolerabilidad de un nuevo sistema de catéter intratecal subcutáneo para la dosificación ambulatoria repetida de Nusinersen a niños y adultos con atrofia muscular espinal


Antecedentes:  muchos pacientes con atrofia muscular espinal (AME) que podrían beneficiarse de la terapia con oligonucleótidos antisentido intratecal ( nusinersen ) tienen escoliosis o fusión espinal que excluyen la administración segura de fármacos. Para evitar la patología de la columna vertebral, diseñamos un nuevo sistema de catéter intratecal subcutáneo (SIC) al conectar un catéter intratecal a un puerto de infusión implantable.

Métodos:  se probaron la seguridad y la tolerabilidad del dispositivo en 10 pacientes con AME (edad: 5,4 a 30,5 años; 80% con 3 copias de SMN2 ); cada uno recibió 3 dosis secuenciales de nusinersen (n = 30 dosis). La carga de la enfermedad antes del tratamiento se evaluó utilizando la Escala de Hammersmith Revisada, la dinamometría, el tablero de instrumentos de los Institutos Nacionales de la Salud, las pruebas de función pulmonar, la electromiografía y 2 herramientas de calidad de vida relacionadas con la salud.

Resultados: la  implantación del dispositivo tomó ≤2 horas y fue bien tolerada. Todas las dosis ambulatorias de nusinersen se administraron con éxito a través de SIC en 20 minutos en el primer intento, y no requirieron analgesia regional o sistémica, distracción cognitiva, guía de ultrasonido, precauciones respiratorias o sedación. El líquido cefalorraquídeo que se extrajo del SIC tenía niveles normales de glucosa y proteína; los glóbulos blancos del líquido cefalorraquídeo estaban ligeramente elevados en 2 (22%) de 9 muestras (mediana, 1 célula / µL; rango, 0 a 12 células / µL) y se detectaron glóbulos rojos en 7 (78%) muestras (mediana, 4; rango, 0 a 2930 células / µL).

Discusión: las  observaciones preliminares revelan que el SIC es relativamente seguro y bien tolerado en pacientes con AME con enfermedad avanzada y fusión espinal. El SIC garantiza un estudio adicional y, si se demuestra su eficacia en ensayos más grandes y de mayor duración, podría duplicar el número de pacientes que pueden recibir nusinersen en todo el mundo y reducir los costos de administración de 5 a 10 veces.

La atrofia muscular espinal es una causa monogénica común de la degeneración de las neuronas motoras espinales (SMN) causada por deleciones bialélicas de SMN1 , que codifica la proteína SMN.  Dentro del locus SMN1 en el cromosoma 5q13, los humanos tienen un segundo gen codificador de SMN ( SMN2 ) que puede estar presente en múltiples copias. SMN2 contiene una diferencia de base (c.850C> T) que excluye el exón 7 de ~ 90% de las transcripciones de ARNm para producir un fragmento de proteína inestable (SMN [INCREMENTO 7) que se degrada rápidamente. El SMN residual intacto traducido de cada copia de SMN2 compensa parcialmente la deficiencia de SMN1 de manera que el SMN2 genómico el número de copias se correlaciona inversamente con el tiempo y la gravedad de la enfermedad.

La superposición funcional entre SMN1 y SMN2 inspiró el diseño de nusinersen , un oligonucleótido antisentido diseñado para alterar el empalme del pre-ARNm de SMN2 y, por lo tanto, aumentar la expresión de la proteína SMN estable. Las inyecciones intratecales repetidas de nusinersen mejoran la supervivencia y el desarrollo motor entre los bebés con AME grave (2 copias de SMN2 ) tratados entre los 30 y los 262 días de edad, y también benefician a los pacientes que comenzaron el tratamiento entre los 2 y los 9 años de edad, tal como se observó en CHERISH. un estudio para evaluar la eficacia y seguridad de nusinersen en participantes con SMA de inicio tardío (NCT02292537).

El ensayo CHERISH excluyó a pacientes sintomáticos mayores con contracturas articulares, escoliosis severa (ángulo de Cobb radiográfico> 40 grados), gastrostomía o dependencia de la asistencia ventilatoria mecánica. Desafortunadamente, tales complicaciones son comunes entre los pacientes con AME supervivientes, muchos de los cuales tienen deformidad esquelética o instrumentación que dificulta la administración repetida de nusinersen interlaminar . Esto ha llevado a la búsqueda de estrategias alternativas de administración de nusinersen  y genera preguntas relacionadas sobre cómo estructurar las evaluaciones funcionales para los pacientes con discapacidad neuromuscular avanzada y sus complicaciones esqueléticas y respiratorias asociadas. Nos enfrentamos a este problema en marzo de 2017, cuando a un niño menonita de 11 años con AME avanzada se le negó nusinersen intratecal en 2 centros médicos académicos diferentes debido a la fusión espinal.

Para evitar la patología de la columna vertebral, ideamos un nuevo sistema de catéter intratecal subcutáneo (SIC) que utiliza una configuración fuera de etiqueta de 2 dispositivos aprobados por la Administración de Drogas y Alimentos (FDA, por sus siglas en inglés): un catéter intratecal y un puerto de infusión implantable de inyección inyectable. Esto permitió la administración repetida de nusinersen a través de un puerto subcutáneo ( Fig. 1 ). Después de la implantación exitosa en el paciente centinela, diseñamos un estudio prospectivo para evaluar a 20 participantes de AME tratados mediante SIC durante 14 meses (a través de 4 cargas y 3 dosis de mantenimiento de nusinersen ) y evaluaciones funcionales adaptadas a personas mayores con enfermedad neuromuscular de moderada a grave. Aquí informamos la seguridad preliminar y la tolerabilidad del SIC para los primeros 10 participantes, cada uno de los cuales recibió 3 dosis de carga durante 4 semanas, y discutimos las implicaciones para futuros estudios.

FIGURA 1

FIGURA 1

Metodos

Pacientes

Diez participantes del estudio nacidos entre 1987 y 2012 compartieron homocigotos exon 7 eliminaciones de SMN1 que se remontan a fundadores ancestrales comunes a lo largo de 11 generaciones y se segregaron en individuos con 2 (n = 1), 3 (n = 8) o 4 (n = 1) copias de SMN2 ( Tabla 1). Los 6 pacientes mayores (edad, 12,1 a 30,5 años) tuvieron fusión espinal que impidió la punción lumbar repetida; los 4 más jóvenes (edad, 5.4 a 10.4 años) no tenían patología de la columna vertebral, pero los padres eligieron el SIC según la seguridad, conveniencia y costo percibidos por la administración. El estudio fue aprobado por la Junta de Revisión Institucional del Hospital General de Penn Medicine-Lancaster. Los adultos consintieron por escrito en participar y los padres consintieron en nombre de sus hijos. De acuerdo con la política de la revista, se obtuvo un consentimiento firmado por separado para la reproducción de la fotografía en la Figura 1 . Este análisis intermedio, centrado en la seguridad inicial y la tolerabilidad del SIC, se realizó entre junio de 2017 y enero de 2018.

TABLA 1

TABLA 1

Procedimiento Quirúrgico y Dosificación Nusinersen.

Construimos un sistema de infusión híbrido utilizando 2 dispositivos aprobados por la FDA: un catéter comúnmente utilizado para infusión intratecal continua o repetida (Medtronic) y un puerto de infusión implantable inyectable de potencia (MedComp) diseñado para muestras de sangre o quimioterapia repetitivas ( Fig. 1 ). El puerto de infusión se trabó firmemente en el catéter intratecal , la fuga se verificó ex vivo y el procedimiento de implantación se realizó bajo anestesia general.

Expusimos la columna vertebral a través de una incisión de 3 a 4 cm y perforamos un agujero (bajo guía fluoroscópica) a través de la fusión espinal para acceder al espacio epidural. El catéter se enroscó en el espacio intratecal torácico medio y se retiró la aguja para documentar el flujo libre de líquido cefalorraquídeo (LCR). Aunque el nusinersen se administra típicamente en la región lumbar a través de la punción interlaminar, la AME afecta a las neuronas motoras inferiores a lo largo de toda la neuraxis, y la administración lumbar se basa en consideraciones tácticas más que biológicas. A diferencia de los bebés con AME que pasan gran parte de su tiempo en posición supina, la mayoría de nuestros pacientes están de pie (es decir, en una silla de ruedas) durante las horas de vigilia. Por lo tanto, elegimos un sitio de administración más alto para exponer las neuronas motoras torácicas y potencialmente cervicales a nusinersen .

Una vez colocado, se colocó un anclaje sobre el catéter y se suturó a la fascia profunda, solo un hueso superior. Luego se colocó el puerto de infusión a través de una incisión de 2 cm de la pared torácica y se implantó por vía subcutánea, donde se ancló a la fascia dura del tórax, el flanco o la parte inferior de la espalda, según las consideraciones anatómicas y la preferencia del paciente. El catéter de puerto se canalizó debajo de la fascia hacia la herida posterior y se conectó firmemente al catéter intratecal . Antes del cierre de la herida, se accedió al puerto para documentar el flujo de LCR a través del sistema híbrido completo.

El orificio posterior del hueso se cerró con una inyección de presión de sellante quirúrgico-coagulante para evitar la fuga del LCR y la fascia se cerró herméticamente para protegerla contra la fuga. Después del cierre completo de la herida posterior, el puerto de infusión anterior expuesto se aspiró nuevamente para documentar el flujo libre. Se retiró un volumen de LCR de 5 ml del puerto seguido de una inyección de 12 mg (5 ml) de nusinersen (dosis de carga 1; LD1), que luego se eliminó del catéter utilizando 0,5 ml de solución salina normal. La herida anterior estaba entonces completamente cerrada.

Los pacientes permanecieron en posición supina durante 48 horas después de la operación, después de lo cual se colocaron en posición sentada y, si se encontraban asintomáticos cuando estaban en posición vertical durante 12 horas, fueron dados de alta. La inspección de la herida quirúrgica se realizó el día 14 postoperatorio para asegurarse de que el puerto de acceso estaba completamente debajo de la piel, fácilmente palpable y de fácil acceso a través de una aguja no protectora ( Fig. 1 ). No se requirieron imágenes, sedación o anestesia regional para acceder al puerto o administrar el medicamento a partir de entonces.

Todas las dosis posteriores de nusinersen se administraron en el ámbito ambulatorio mediante un procedimiento estándar: (1) se aplicó lidocaína tópica al 2,5% / prilocaína al 2,5% sobre el puerto de infusión al menos 30 minutos antes de la administración; (2) la piel que cubre el puerto de acceso se preparó y cubrió con una técnica estéril ( Fig. 1 ); (3) se accedió al reservorio del puerto a través de una aguja no protectora y se enjuagó con 0,2 ml de solución salina para hacer flotar la punta del catéter intratecal libre de la pia circundante y la materia aracnoidea; (4) Se retiraron 3 mL de CSF y se desecharon y se retiraron 4 mL adicionales para el análisis; y (5) nusinersen 12 mg (5 ml) se infundió a través del puerto y el catéter se enjuagó con 2 ml de solución salina.

Valoraciones

Cada participante recibió 3 dosis de carga de nusinersen a través de SIC (línea de base, LD1; semana 2, LD2; semana 4, LD3). A las dosis programadas, obtuvimos índices de seguridad de laboratorio y solicitamos información sobre eventos adversos y medicamentos concomitantes. Antes de la administración de LD3, el CSF se recolectó a través del SIC y se dividió en partes alícuotas para medir los recuentos celulares, las proteínas y la glucosa. Se realizó una batería estructurada de evaluaciones en la visita previa a la implantación y 4 semanas después de la implantación, antes de la administración de LD3. No esperábamos observar ningún cambio significativo en la función motora, la potencia o el rendimiento respiratorio después de solo 2 dosis de nusinersen , lo que para los bebés solo mejora la supervivencia libre de eventos más allá de la fase de carga.

Las evaluaciones motoras se realizaron a las 09: 00 horas por el mismo examinador e incluyeron pruebas de la función neuromuscular [Escala de Hammersmith revisada (RHS)  o Prueba infantil de trastornos neuromusculares del Children's Hospital of Philadelphia,  según sea apropiado para el nivel funcional previo al tratamiento]. Nueve (90%) participantes podrían estudiarse utilizando el RHS, para el que las puntuaciones oscilan entre 0 y 66 (los números más altos indican una mejor función motora). La velocidad del motor y la destreza se evaluaron utilizando el tablero de herramientas Toolbox de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH), y la potencia se midió mediante 12 maniobras de dinamometría (JTech Medical, Commander Echo MMT Dynamometry). Un nuevo parámetro dinamométrico, el SMA Force Index (SFI) se diseñó para capturar la distribución de la debilidad característica de AME.

El potencial de acción muscular compuesto de línea de base (CMAP; mV) se registró a partir de la distribución de los nervios cubital (abductor digiti minimus), radial (extensor carpi radialis longus) y peroneo profundo (extensor digitorum brevis, tibial anterior), y se utilizó para calcular un promedio Amplitud de CMAP para cada paciente. La prueba de la función pulmonar se realizó en posición sentada de acuerdo con las normas de la American Thoracic Society utilizando un EasyOne Pro Lab (NDD). Las presiones inspiratorias máximas (MIP) y espiratorias (MEP) se midieron después de la espiración completa y la inhalación, respectivamente, utilizando un monitor de presión micro respiratorio (RPM; Micro Direct); estos se informan como puntajes z calculados a partir de valores de referencia específicos por edad y sexo, donde z= (valor del paciente / media de referencia) / (referencia SD) y las puntuaciones z normales oscilan entre -2 y +2. Para evaluar el bienestar, administramos los Módulos de Impacto Agudo y Familiar de Calidad de Vida Pediátrica (PedsQL) apropiados para la edad y el dominio NIH Toolbox Emotion.

Estadística

Las medidas funcionales, los índices de laboratorio y las medidas de la CVRS en la preimplantación y en la semana 4 se compararon mediante una prueba t pareada . Se estudiaron las relaciones de RHS, las medidas del dinamómetro y la función pulmonar con la edad del paciente con correlaciones de Pearson ( r ) (Prism 7, GraphPad).

RESULTADOS

Evaluaciones de referencia

Las tablas 1 y 2 representan la función motora, la destreza, la potencia, la media de CMAP, la función pulmonar y la CVRS entre los 10 participantes del estudio . Para 8 pacientes con 3 copias de SMN2 , el RHS, el SFI ajustado en peso y las maniobras de dinamometría de selección se correlacionaron inversamente con la edad en niños menores de 16 años ( valores de Pearson r −0.94 a −0.97). Estas correlaciones se rompieron posteriormente, revelando sus límites para los pacientes con enfermedad neuromuscular avanzada ( Fig. 2 ). Los parámetros medidos no cambiaron significativamente después de 2 dosis de carga de nusinersen ( Tabla 2 ). La media de la línea base CMAP varió por SMN2número de copias: los valores para pacientes con 4 (n = 1), 3 (n = 8) y 2 (n = 1) copias de SMN2 fueron 6.6 ± 0.8, 1.3 ± 0.7 y 0.2 ± 0.1 mV, respectivamente. La amplitud del nervio motor no varió en función de la edad entre los pacientes con 3 copias de SMN2 ( Fig. 2 ).

TABLA 2

TABLA 2


FIGURA 2

FIGURA 2



La capacidad pulmonar total y la capacidad vital forzada fueron del 32% al 78% y del 16% al 97% pronosticados, respectivamente ( Tablas 1 , 2 y Fig. 2 ). Las presiones de MIP y MEP disminuyeron con la edad y los MEP corregidos por edad y sexo fueron bajos en relación con los MIP ( Fig. 2 ). Esto refleja una inversión de la fisiología normal característica de AME; el diafragma está menos deteriorado que los músculos intercostales y da como resultado el desarrollo de un tórax con forma de campana ( Fig. 1 ).

Las respuestas a los pedsQL de los participantes y sus cuidadores, obtenidas de forma independiente, estuvieron generalmente de acuerdo ( r 2 = 0.77, P <0.0001). Tanto los participantes como los padres calificaron consistentemente la función física por debajo de la función emocional y los padres tienden a sobrevalorar el bienestar físico de sus hijos ( Fig. 2 ). Dentro de nuestra cohorte de participantes predominantemente menonitas de Old Order que albergan 3 copias de SMN2 , los índices basales de salud emocional fueron similares a los valores de poblaciones de referencia pediátricas sanas, mientras que las puntuaciones de funcionamiento físico fueron 60% a 70% más bajas ( Tabla 2 ).

Seguridad y Tolerabilidad del SIC

Para los 10 participantes, el SIC se implantó con éxito durante un procedimiento único que duró un promedio de 1.4 (rango, 1.1 a 2.0) horas, seguido de una hospitalización de 50 a 55 horas. No hubo complicaciones perioperatorias ni postoperatorias y todas las heridas estaban limpias y secas en la semana 2 postoperatoria. Cada participante recibió 3 dosis de nusinersen durante un período de 4 semanas después de la implantación (30 dosis para la cohorte). Todas las dosis para pacientes ambulatorios de nusinersen se administraron con éxito a través de SIC con un solo intento con anestesia tópica, y no requirieron analgesia regional o sistémica, distracción cognitiva, guía de ultrasonido, precauciones respiratorias o sedación. Ningún paciente requirió aspiración orofaríngea, oxígeno suplementario o ventilación no invasiva antes o durante la recepción de una dosis de SIC ambulatoria.

Durante el período de estudio interino, ocurrieron 3 eventos adversos entre 3 participantes. Estos incluyeron: (1) infección del tracto urinario en un niño varón, (2) dolor de espalda secundario a una vara espinal sobresaliente en una hembra adulta, e (3) incapacidad para retirar el LCR del puerto SIC durante LD2 en otra hembra adulta; Sin embargo, nusinersen podría administrarse libremente a través de este mismo puerto, lo que implica una obstrucción dinámica del catéter inducida por succión. Ninguno de estos eventos fue grave y solo el último estaba definitivamente relacionado con el dispositivo.

Nueve participantes en el estudio tuvieron CSF retirado del SIC. Los niveles de glucosa en el LCR (mediana, 53 mg / dL; rango, 49 a 76 mg / dL) y proteína (mediana, 25 mg / dL; rango, 18 a 68 mg / dL) fueron normales. Los glóbulos blancos estaban ligeramente elevados en 2 (22%) de 9 muestras (mediana, 1 célula / µL; rango, 0 a 12 células / µL) y se detectaron glóbulos rojos en 7 (78%) de 9 muestras (mediana, 4; rango, 0 a 2930 células / µL) ( Tabla 1 ). No hubo anormalidades en el laboratorio de orina o suero asociadas con la administración de SIC nusinersen .

DISCUSIÓN

Barreras a la administración de Nusinersen

Nusinersen tiene una eficacia bien documentada para lactantes y niños con AME, pero los estudios clínicos hasta la fecha no abordan adecuadamente a los pacientes mayores que tienen una enfermedad neuromuscular más avanzada y su morbilidad pulmonar y esquelética asociada. Específicamente, se observa escoliosis en hasta el 80% de los pacientes con AME con 2 o 3 copias de SMN2 que sobreviven hasta la infancia tardía y pueden excluir la administración segura y repetida de nusinersen interlaminar . Estos mismos pacientes a menudo requieren soporte ventilatorio mecánico sostenido o alimentación por sonda de gastrostomía, que eran criterios de exclusión para el cuidado.

Las barreras anatómicas y pulmonares relativas absolutas para la administración interlaminar repetida han impulsado los esfuerzos para administrar nusinersen por vías alternativas. Como ejemplo reciente, 4 pacientes con AME con fusión espinal recibieron 15 inyecciones consecutivas de nusinersen mediante una ruta transforaminal guiada por tomografía computarizada de haz cónico con recubrimiento fluoroscópico de navegación. Aunque la tasa de complicaciones fue baja (6,7%), cada procedimiento fue técnicamente complejo, requirió sedación y sufrió exposición a la radiación. Las tasas de complicaciones más bajas de la punción lumbar (es decir, del 6% al 17%) podrían lograrse con una sedación consciente pero el acceso interlaminar sistemáticamente seguro y controlado en personas jóvenes a menudo requiere un alto grado de experiencia técnica y / o anestesia general.

Incluso entre los pacientes con AME sin enfermedad neuromuscular avanzada o patología espinal, la dosificación interlaminar repetida de nusinersen plantea desafíos. La incidencia general de la punción lumbar traumática en niños varía entre 20% y 50% y es más alta entre los recién nacidos. En una serie de 73 punciones lumbares para 28 pacientes con AME (2 a 14 años), el dolor de cabeza, el dolor de espalda o la fuga de LCR complicaron el 32% de las dosis de nusinersen . En una segunda serie de 84 dosis de nusinersen interlaminares en un centro neuromuscular académico (20 pacientes, edades entre 2 y 50 meses), el primer intento de punción lumbar falló 33% de las veces (media, 1.5 ± 1.0 intentos / niño / dosis) y 2 (10%) niños menores de 6 meses de edad requirieron guía ecográfica. La aspiración orofaríngea se realizó con regularidad y 7 (35%) niños recibieron ventilación no invasiva durante la punción lumbar. Se requirió sedación de procedimiento y analgesia posprocedimiento para el 30% y el 40% de los niños, respectivamente.

Dispositivo preliminar de seguridad y tolerabilidad

En contraste con la punción lumbar repetida, la dosis a través de SIC solo requirió anestesia tópica y tomó <20 minutos durante el curso de la visita ambulatoria de rutina. Todas las dosis se administraron en el primer intento y los pacientes no experimentaron dolor significativo, angustia o inestabilidad clínica debido al procedimiento. En consecuencia, no encontramos la necesidad de utilizar maniobras respiratorias especiales, analgesia sistémica, sedación consciente o distracción cognitiva. Los padres de los cuatro participantes más jóvenes del estudio que no tenían contraindicaciones anatómicas o pulmonares para la administración interlaminar, eligieron la implantación de SIC como potencialmente más segura, más conveniente y menos costosa que la punción lumbar repetida.

La eficacia no fue un punto final del presente estudio. Sin embargo, de acuerdo con la mejor práctica clínica, utilizamos una batería multidimensional para evaluar a los pacientes en la línea de base del tratamiento previo y en varios intervalos hasta la finalización del estudio (es decir, 14 meses, después de 4 dosis de carga y 3 dosis de mantenimiento de nusinersen ). Esperamos que los efectos terapéuticos de nusinersen en esta cohorte sean relativamente modestos, se presenten con lentitud y se observen principalmente como una detención de la progresión de la enfermedad. Desafortunadamente, como se muestra en la Figura 2 Muchos de los puntos finales convencionales de la función motora utilizados para bebés y niños pequeños pierden su valor informativo después de los 16 años. Por lo tanto, podrían ser necesarias diferentes herramientas de evaluación para evaluar la eficacia de las terapias modificadoras de la enfermedad en adolescentes y adultos con AME.

El monitoreo de laboratorio respaldó la seguridad del SIC pero, en una nota de advertencia, detectamos glóbulos rojos (mediana, 4; rango, 0 a 2930 células / µL) en 7 (78%) de 9 muestras extraídas del sistema ( Tabla 1 ). Un fenómeno similar se observó entre los recién nacidos con un reservorio intratecal o derivación ventriculoperitoneal lo que aumenta la posibilidad de que las puntas de los catéteres del LCR, cuando no se están infundiendo continuamente, pueden adherirse a las membranas pial o aracnoideas para obstruirse dinámicamente y / o causar lesiones microvasculares cuando se aplica succión. Para protegernos contra esto, agregamos una solución salina inicial de 0,2 ml al protocolo de administración para desalojar suavemente la punta del catéter de las membranas de la médula circundante antes de la extracción del LCR. Vale la pena señalar que la extracción y el examen del LCR fueron un medio para evaluar la permeabilidad y seguridad del SIC para este ensayo, pero no es necesario que sea un componente de rutina de los protocolos de administración a largo plazo.

Implicaciones clínicas y económicas

Desde que la FDA aprobó nusinersen para el tratamiento de todas las formas de AME en diciembre de 2016, existe una creciente demanda de métodos de administración adaptados a pacientes mayores con comorbilidades respiratorias y espinales. La publicación de CHERISH,  que demostró eficacia clínica en una población de pacientes con AME mayores con enfermedad de inicio tardío, puso de relieve la necesidad. En reconocimiento de este hecho y su sensibilidad al tiempo para muchos pacientes con AME, elegimos un intervalo relativamente corto para describir la implantación del dispositivo y la seguridad preliminar con la intención de impulsar la investigación adicional en esta área. Si el SIC o dispositivo similar es seguro y bien tolerado en ensayos multicéntricos que involucran a más pacientes en intervalos más largos, los sistemas de catéter permanente pueden convertirse en una ruta preferida de dosificación nusinersen para pacientes en todo el espectro de AME. Esto podría no solo aumentar la proporción de pacientes que reciben medicamentos, sino también reducir su costo de administración general ( Fig. 3 ).

FIGURA 3

FIGURA 3


En nuestra oficina, nusinersen vía SIC cuesta US $ 75 por administración. En comparación, 4 niños menonitas (edad, 0,7 a 2,9 años) tratados simultáneamente por punción lumbar estándar incurrieron en cargos hospitalarios de $ 5000 y $ 9000 por administración, según el tipo y la duración de la sedación utilizada. Sobre la base de estos datos, la Figura 3 muestra los costos de administración comparativos (sin incluir el medicamento) para 10 participantes durante un período de 10 años, asumiendo un costo de implantación de SIC de $ 22,000 y una tasa de inflación médica anual del 6%. El SIC produce ahorros promedio de $ 24,000 por niño por año (2.4 millones de dólares para la cohorte de más de 10 años). Aunque no es un punto final primario de este estudio, esta simple heurística económica tiene implicaciones inequívocas para el costo general de nusinersen Administración mundial.

CONCLUSIONES Y DIRECCIONES FUTURAS

En resumen, nusinersen mediante inyección intratecal repetida es un tratamiento eficaz para todos los tipos de SMA, pero su método estándar de administración interlaminar plantea desafíos absolutos y relativos para una gran proporción de pacientes. Se necesitan más datos para determinar si nusinersen tiene una eficacia comparable cuando se administra por puerto subcutáneo en comparación con la ruta interlaminar estándar. Sin embargo, nuestras observaciones iniciales son prometedoras, y la administración a largo plazo de nusinersen a través del SIC o dispositivo similar tiene el potencial de duplicar el número de niños en todo el mundo que pueden recibir el medicamento de manera segura al mismo tiempo que reduce su costo de administración a largo plazo 5 - a 10 veces.

Aunque el SIC se diseñó para pacientes con AME con enfermedad avanzada y patología espinal asociada, nuestras observaciones preliminares tienen implicaciones para los pacientes más jóvenes y menos afectados. A medida que los aseguradores privados y gubernamentales se adaptan a los costos extraordinarios asociados con las nuevas terapias de precisión que modifican la enfermedad, es probable que busquen innovaciones prácticas como el SIC, que tienen el potencial de controlar de manera segura los costos de administración y preservar el valor terapéutico.