HALOTIPOS EN AME TIPO 1

Un estudio muestra que el tipo 1 de AME muestra diferentes cursos de enfermedades entre comunidades llanas


La atrofia muscular espinal (AME) tipo 1 tiene diferentes cursos de enfermedad entre comunidades llanas (amish y conservadoras menonitas), según un estudio reciente de historia natural.

El estudio, " Atrofia muscular espinal en poblaciones de amish y menonitas: haplotipos ancestrales e historia natural ", se publicó en la revista Plos One .

La AME se hereda de manera autosómica recesiva, lo que significa que un niño debe heredar dos copias defectuosas del gen de la neurona motora de supervivencia 1 ( SMN1) (una de cada padre) para desarrollar la enfermedad. Las personas que portan un gen mutado y un gen sano no tendrán la condición, pero serán portadores que pueden transmitir la enfermedad a sus hijos.

Un segundo gen de neurona motora de supervivencia ( SMN2 ) también es capaz de producir SMN, pero solo el 10 por ciento de la proteína que produce es funcional. El número de copias del gen SMN2 que lleva un paciente está asociado inversamente con la gravedad de la enfermedad. Dos copias SMN2 están asociadas con una forma grave de AME ( tipo 1 ). Tres o más copias están vinculadas a la aparición tardía de la enfermedad y una progresión más lenta de la enfermedad.

Los miembros de comunidades endógamas , en las cuales es costumbre casarse dentro del mismo grupo étnico, social, cultural, religioso o tribal, como los amish y los conservadores menonitas, pueden descender de un grupo limitado de ancestros "fundadores" que tienen perfiles genéticos específicos. Que se transmiten de generación en generación.

En las comunidades amish y menonitas, la AME es relativamente común, y las frecuencias portadoras para las mutaciones de SMN1 son más altas que las de la población general. Los pacientes con AME dentro de estas poblaciones tienden a tener la misma mutación SMN1 , comparten una gran proporción de material genético y tienen condiciones dietéticas, ambientales y socioeconómicas similares.

Además, las variaciones genéticas en los genes SMN1 y SMN2 a menudo se heredan de un padre en forma masiva, lo que se denomina un haplotipo.

Investigadores de la  Clínica para Niños Especiales , en Strasburg, Pensilvania, analizaron los haplotipos SMN1 - SMN2 y sus asociaciones con diferentes formas de AME en 14 pacientes amish y 42 pacientes menonitas de AME conservadores.

Los pacientes de Amish compartieron mutaciones de SMN1 que se remontaban a varias generaciones, mientras que los menonitas tenían mutaciones de SMN1 que se remontaban a un ancestro común en 11 generaciones. Entre los 56 pacientes, 44 llevaron dos copias de SMN2 , nueve llevaron tres copias y tres llevaron cuatro copias.

Los pacientes de Amish tenían un solo haplotipo (denominado A1) con mutaciones de SMN1 y una copia de SMN2 que se transmite a través de generaciones. Entre los pacientes menonitas, las mutaciones de SMN1 compartidas se transmitieron a través de cuatro haplotipos, tres con una copia de SMN2 (llamada M1a, M1b y M1c) y una con dos copias de SMN2 (llamada M2).

Como era de esperar, los pacientes que tenían dos copias de SMN2,  aquellos con las combinaciones de haplotipos A1 / A1, M1a / M1a, M1a / M1b y M1a / M1c, tuvieron un inicio más temprano de la enfermedad, peor función motora y menor supervivencia que los que tenían tres (M1a / Combinación M2), o cuatro copias ( combinación M2 / M2) SMN2 .

Los pacientes con tres o cuatro copias de SMN2 mostraron una mayor variabilidad en el desarrollo motor, que los investigadores señalaron que no es infrecuente.

Sin embargo, para sorpresa de los investigadores, los pacientes con dos copias de SMN2 mostraron diferencias en la gravedad de la enfermedad y la supervivencia en función de su combinación de haplotipos.

Los pacientes de Amish con combinación A1 / A1 tuvieron una AME más grave, con un inicio de la enfermedad significativamente más temprano y una vida útil más corta, en comparación con los pacientes menonitas con M1a / M1a, la combinación de haplotipos más común de dos copias de SMN2 en esta población de pacientes.

Dado que se encontró que los haplotipos A1 y M1a son similares en su mutación SMN1 y secuencia de ADN SMN2 , el equipo planea realizar un análisis genético más profundo para ver si pueden descubrir la causa de estas discrepancias en el desarrollo de la enfermedad.

Los investigadores notaron que sus resultados resaltan que la AME tipo 1 sigue un curso de enfermedad diferente dentro y entre las comunidades Amish y Mennonite, y que esto también puede ser cierto para otras comunidades endogámicas.

Estas características diferentes de AME dentro de las comunidades de Plain" proporcionan un marco específico para la población para estudiar las variaciones de la expresión de la enfermedad y el impacto de las terapias modificadoras de la enfermedad administradas en una etapa temprana de la vida ".