AME y ELA unidas a través de una molécula 'central' crucial para la producción de proteínas, informes de estudio

AME y ELA unidas a través de una molécula 'central' crucial para la producción de proteínas, informes de estudio

Investigadores de  la Escuela de Medicina de la Universidad de Stanford descubrieron que una molécula llamada Activating Signal Cointegrator 1 (ASC-1) actúa como "una central" para las proteínas involucradas en la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y la atrofia muscular espinal (AME), lo que sugiere que ambos trastornos " están más íntimamente ligados entre sí de lo que se pensaba anteriormente ".

ASC-1 es un coactivador transcripcional, una molécula que se une a los factores de transcripción para facilitar la transcripción del gen, es decir, el proceso mediante el cual el ADN se convierte en ARN (la plantilla para la producción de una proteína).

El estudio, " Las enfermedades neurodegenerativas ELA y AME están vinculadas a nivel molecular a través del complejo ASC-1 ", se publicó en Nucleic Acids Research .

ELA y AME son enfermedades neurodegenerativas que afectan a las neuronas motoras, las células nerviosas responsables del control de los músculos voluntarios. El estudio señala que se está haciendo un esfuerzo considerable para comprender los mecanismos moleculares implicados en la degeneración de las neuronas motoras y trabajos de investigación anteriores informaron vínculos entre estas enfermedades: "características clínicas y neuropatológicas compartidas" y el diagnóstico de ambas enfermedades dentro de las familias.

"Nuestras nuevas observaciones con respecto al complejo ASC-1 indican que ELA y AME están más vinculados a nivel molecular de lo que se pensaba anteriormente", añaden sus investigadores. "Además, el complejo ASC-1 es el primer factor identificado que se ve afectado en ambas enfermedades".

En el caso de la ELA, se identificaron más de 25 genes causales que codifican proteínas que se unen al ADN y ARN y participan en la transcripción de genes, como Fused in Sarcoma ( FUS ) y TAR DNA Binding Protein ( TARDBP ).

Debido a que este estudio se centró en la ELA, los investigadores utilizaron una herramienta de edición del genoma llamada CRISPR-Cas9 para crear líneas celulares que no eran capaces de producir cuatro proteínas de unión de ARN / ADN diferentes involucradas en la ELA - FUS, proteína de unión de ARN EWS 1 ( EWSR1 ), TATA - Factor 15 asociado a la proteína de unión a la caja 15 ( TAF15 ) y Matrin 3 ( MATR3 ).

Los resultados mostraron que, aunque cada una de estas proteínas causantes de ELA tiene una función específica, todas ellas deben reclutar ASC-1 en el complejo de proteínas responsable de la transcripción de genes. Curiosamente, las mutaciones genéticas en ASC-1 que bloquean la formación del complejo de transcripción se han relacionado con una forma grave de AME.

Los investigadores también encontraron que varias proteínas de unión a ARN / ADN involucradas en AME - Componente Exosoma 8 ( EXOSC8 ), Miembro de la Familia de Proteína de Choque Térmico B (Pequeño) 1 ( HSPB1 ), Interactor 4 del Receptor de Hormona Tiroidea ( TRIP4 ), Supervivencia de Motor Neuron 1 ( SMN1 ) y ASC-1 también son componentes del complejo de transcripción.

"Nuestra observación de que un gran número de proteínas involucradas en estas enfermedades de las neuronas motoras está presente en la maquinaria de transcripción sugiere que las vías en las que funciona esta maquinaria podrían ser la base de la patogénesis (desarrollo) de estas enfermedades", escribieron los investigadores.

"Muchas proteínas ELA / AME presentes en esta maquinaria juegan un papel en la respuesta de daño del ADN (DDR)", el proceso por el cual se detectan y reparan las lesiones en el ADN. "Por lo tanto, una posible causa de la patogénesis ELA / AME es la interrupción de la DDR debido a la pérdida de interacciones entre estos complejos / proteínas DDR de la maquinaria de transcripción", agregaron.